In occasione del Meeting Nazionale delle Famiglie AISEA (13 aprile 2024) abbiamo ascoltato dalla voce degli esperti gli ultimi aggiornamenti sui progetti di ricerca in corso a livello internazionale per la cura dell’emiplegia alternante. In quest’articolo riportiamo le novità emerse dai primi tre interventi (prof. Danilo Tiziano; dott.ssa Elisa De Grandis; dott.ssa Livia Pisciotta) rimandando per approfondimenti ai precedenti articoli e resoconti consultabili sul nostro sito ai link indicati.
“VERSO LE NUOVE FRONTIERE DELL’EMIPLEGIA ALTERNANTE” 2024
L’intervento del prof. Danilo Tiziano (Istituto di Genetica Medica dell’Università Cattolica, Roma) ha focalizzato l’attenzione su tre principali aggiornamenti:
- Nuovi geni e meccanismi di malattia
- Nuovi biomarcatori
- Progetto farmacologico TREAT -AHC
Nuovi geni e meccanismi di malattia
È stata pubblicata nel dicembre scorso una ricerca internazionale sull’identificazione di nuovi geni causativi dell’emiplegia alternante, condotta attraverso l’analisi dell’esoma di 26 pazienti negativi alle mutazioni del gene ATP1A3. Dallo studio è emerso che alcune varianti del gene SCN2A, che codifica per un canale neuronale del sodio, sono responsabili della sindrome. Tuttavia nella maggior parte dei pazienti ATP1A3 negativi la causa della malattia resta inspiegabile, suggerendo l’esistenza di altri meccanismi mutazionali o la possibile variazione di due o più geni.
Considerato che l’esoma è solo una parte del genoma (circa il 3% del DNA, corrispondente alla porzione che produce le proteine) la nuova sfida dei ricercatori dell’Università Cattolica del Sacro Cuore consiste nel sequenziare l’intero genoma (circa l’80% del DNA). Con uno studio pilota promosso dal prof. Tiziano, l’ente è entrato a far parte del progetto Europeo “1+ Million genomes” (https://digital-strategy.ec.europa.eu/it/policies/1-million-genomes) che ha l’obiettivo di acquisire, digitalizzare e rendere disponibile il genoma di almeno 1 milione di persone della popolazione europea. Il Ministero della Salute italiano ad oggi ha finanziato l’analisi solamente di un centinaio di genomi (su 100 mila assegnati dal progetto). Gli studiosi della Cattolica sono in attesa di ricevere il consenso per analizzare i trii famigliari di soggetti con sindrome di emiplegia alternante con mutazione tuttora sconosciuta. Qualora venisse individuato un meccanismo di malattia, l’intento è di estendere la diagnosi ad altri pazienti in tutt’Europa.
Sul tema si consulti l’articolo sul blog A.I.S.EA:
“SCN2A: nuovo gene causativo dell’emiplegia alternante in pazienti negativi alle mutazioni di ATP1
Nuovi Biomarcatori
I biomarcatori sono indicatori (biologici o strumentali) utilizzati negli studi preclinici e clinici sui pazienti per acquisire evidenze quantificabili circa la sicurezza e l’efficacia di un farmaco o di un approccio terapeutico. Questo è un passaggio indispensabile per ottenere dagli enti regolatori le autorizzazioni alla sperimentazione sull’uomo e all’eventuale successivo riconoscimento ufficiale dell’approccio terapeutico sperimentato. I ricercatori dell’Università Cattolica stanno lavorando da tempo alla definizione di due tipologie di biomarcatori:
- molecolari farmaco dinamici
- strumentali
Nel primo caso si tratta di parametri biologici oggettivi che, monitorati nel tempo, consentono di valutare l’efficacia di un farmaco. Campioni di siero e sangue prelevati da pazienti trattati e non trattati vengono analizzati verificandone tra l’altro i prodotti genici. Nel secondo caso si tratta di parametri osservabili e misurabili, nello specifico la frequenza cardiaca, registrati per un determinato periodo e successivamente analizzati attraverso un algoritmo di “machine learning”.
Nello studio pilota proposto dal prof. Danilo Tiziano, in collaborazione con l’Istituto di Matematica e Fisica dell’Università Cattolica (dott.ssa Cassandra Serantoni), ai pazienti verrà fatto indossare un orologio da polso impermeabile che misura la frequenza cardiaca, dotato di un oscillometro che rileva 25 volte al secondo i movimenti volontari ed involontari. Attraverso una registrazione continua si possono osservare le variazioni della frequenza cardiaca correlandole con pattern di movimenti riconducibili ad eventi critici. Il progetto prevede la dotazione di cinque orologi ad altrettanti pazienti che indosseranno lo strumento 24 ore su 24 per un mese e registreranno su un diario gli episodi critici. I dati dovranno essere scaricati dallo strumento due volte al giorno, a causa della sua ridotta capacità di memoria, individuato tra quelli in commercio come il più facilmente tollerabile da tenere al polso per le sue dimensioni contenute. I dati così acquisiti verranno successivamente analizzati attraverso un algoritmo di “machine learning”, per individuare le variazioni della frequenza cardiaca, i pattern motori associati agli episodi critici e le evenuali correlazioni significative di questi parametri.
Il prof. Tiziano ha relazionato brevemente anche su un altro test preliminare condotto in collaborazione con l’Istituto di Medicina Nucleare dell’Università Cattolica, che prevedeva l’esecuzione della PET–TAC con somministrazione di glucosio come mezzo di contrasto. Questo approccio è stato accantonato perché, oltre a risultare invasivo per i pazienti, i risultati preliminari fanno ritenere alto il rischio che non si ottengano dati univocamente correlabili con l’efficacia di un farmaco o con la fisiologia della sindrome.
Progetto farmacologico “TREAT-AHC”
Lo studio farmacologico denominato “TREAT-AHC” è condotto dal Dipartimento di Genetica Medica dell’Università Cattolica del S. Cuore di Roma in collaborazione con una cordata di partner internazionali.
La ricerca ha finora consentito di studiare il funzionamento alterato delle cellule affette da mutazioni causative dell’emiplegia alternante e analizzare cosa succede nelle cellule trattare rispetto a quelle non trattate, per capire il meccanismo di azione dei farmaci identificati come potenzialmente efficaci.
Eseguita la selezione definitiva di tre molecole, sono stati avviati i test sul modello animale in collaborazione con il prof. Mohamad Mikati della Duke University (Stati Uniti). Il primo composto testato ha dato buoni risultati, mentre il secondo si è rivelato inefficace e il terzo inutilizzabile perché non raggiunge il sistema nervoso centrale. Lo studio preclinico di Fase I ha evidenziato che il primo farmaco non è tossico e che il trattamento porta a una drastica riduzione delle crisi epilettiche. Non è ancora chiaro tuttavia l’effetto del farmaco sulle crisi distoniche ed emiplegiche ed è poco significativo il dato di confronto tra i modelli trattati e quelli non trattati, problema quest’ultimo dovuto probabilmente alle modalità di somministrazione e al tempo di trattamento, alla durata e frequenza con cui il farmaco è stato somministrato. La prossima tappa è l’analisi di questa molecola per valutarne, oltre all’efficacia, anche la sicurezza.
Parallelamente agli studi clinici i ricercatori sono impegnati nella ricerca di un’azienda farmaceutica disposta a investire nella produzione e commercializzazione del farmaco, in vista di un suo possibile utilizzo in un trial clinico di Fase II, cioé sui pazienti. Purtroppo le grandi e medie case farmaceutiche non ritengono interessante l’operazione dal punto di vista industriale, motivo per cui si sta cercando il dialogo con alcune realtà di piccole dimensioni che potrebbero sposare il progetto, perseguendo poi l’obiettivo di essere acquisite da gruppi farmaceutici più strutturati.
Come considerazione finale del proprio intervento il prof. Tiziano ha evidenziato come, nel corso degli anni, sia aumentato il numero di collaborazioni, di enti e di studiosi interessati alla ricerca sull’emiplegia alternante e nello specifico al progetto farmacologico.
Sul tema si vedano anche i seguenti articoli sul blog A.I.S.EA:
Verso le nuove frontiere dell’emiplegia alternante
Il progetto TREAT-AHC e la maratona che aiuta la ricerca sull’Emiplegia Alternante
“AGGIORNAMENTI IN AMBITO DI RICERCA CLINICA: PROSPETTIVA EUROPEA NAZIONALE E INTERNAZIONALE”
In questa sessione hanno portato il loro contributo scientifico la dott.ssa Elisa de Grandis (Istituto Giannina Gaslini, Genova) e la dott.ssa Livia Pisciotta (Ospedale Luigi Sacco, Milano). Nello specifico la dott.ssa De Grandis ha relazionato il pubblico sullo stato di avanzamento della validazione statistica della “Scala clinica sull’emiplegia alternante” e ha segnalato le principali notizie emerse durante l’ultimo simposio “ATP1A3 in Disease” di Chicago; la dott.ssa Pisciotta ha fornito invece un report puntuale dei progetti a cura dell’IAHCRC Consortium.
La scala specifica per l’emiplegia alternante
L’idea di realizzare una scala specifica per l’emiplegia alternante è nata molto tempo fa dal confronto tra medici e famiglie di pazienti, constatata l’inadeguatezza delle scale già esistenti a valutare la severità di una malattia tanto rara e complessa come l’EA. Il progetto è partito ufficialmente nel 2021; nel corso degli anni sono state effettuate le visite dei pazienti, i successivi follow up e la revisione della scala da parte di esperti internazionali. Attualmente è in corso la validazione statistica, a cura del centro di biostatistica dell’Università di Genova, con risultati preliminari soddisfacenti. I diversi esperti che hanno somministrato la scala hanno riscontrato una buona descrizione dei diversi aspetti della sindrome.
Questo strumento (attualmente disponibile solo in lingua inglese) è in grado di valutare, oltre alla sintomatologia parossistica, inclusi gli attacchi epilettici, anche gli aspetti dello sviluppo psicomotorio sia dei pazienti adulti che in età infantile. Composta da quattro gruppi di indicatori, utilizzabili indipendentemente, la scala è stata somministrata a tre gruppi di pazienti, 15 italiani, 16 francesi e 17 spagnoli, dal team internazionale di ricercatori che l’ha sviluppata: le dott.sse Elisa De Grandis, Michela Stagnaro, Livia Pisciotta, Ramona Cordani (Istituto Scientifico G. Gaslini di Genova); la dott.ssa Eleni Panagiotakaki (Ospedale di Lione); la dott.ssa Carmen Fons (Ospedale S. Juan de Deu di Barcellona).
Questo strumento, necessario per valutare l’eventuale efficacia nei pazienti della molecola individuata con il progetto farmacologico TREAT-AHC, è stato messo a punto anche per testare la validità degli altri approcci terapeutici oggetto dei progetti in corso a livello internazionale.
Sull’argomento si vedano anche i seguenti articoli sul blog A.I.S.EA
Verso la validazione di una scala clinica specifica per l’Emiplegia Alternante
La validazione statistica della scala clinica sull’emiplegia alternante
11° “Simposio ATP1A3 in Disease” 2023
In merito all’ultimo “Simposio ATP1A3 in Disease” tenutosi a Chicago nell’ottobre scorso, la dott.ssa De Grandis ha ricordato alcuni studi meritevoli di particolare attenzione; ad esempio quello che esamina il fenomeno della “Spreading depolarization”, investigato dal Prof Van der Maagdenberg, dell’Università di Leiden, Paesi Bassi, e la relazione inerente ad un possibile coinvolgimento della barriera emato-encefalica (BBB) nei meccanismi della mutazione ATP1A3, tenuta dal professor Campbell, del Trinity College di Dublino.
Per approfondire i suddetti studi e tutte le relazioni del simposio “ATP1A3 in Disease” 2023 si legga il resoconto dell’evento sul blog A.I.S.EA:
11° Simposio Internazionale ATP1A3 In Disease (Chicago, 27-28 Ottobre 2023). Preparandoci a fare i prossimi passi
Aggiornamento sugli studi clinici dell’IAHCRC Consortium
La dott.ssa Livia Pisciotta (Ospedale Luigi Sacco, Milano) ha passato in rassegna i progetti di ricerca a cura dell’IAHCRC Consortium, riportando alcuni articoli pubblicati sulle riviste scientifiche. Sugli studi elencati di seguito si legga l’approfondimento sul nostro blog con la descrizione di ciascuno: https://www.aiseaonlus.org/emiplegia-alternante-aggiornamento-sugli-studi-clinici-delliahcrc-consortium/
- OBSERV-AHC
In merito a questo studio è stato pubblicato di recente un articolo sul Journal of Child Neurology “Methodology of a Natural History Study of a Rare Neurodevelopmental Disorder: Alternating Hemiplegia of Childhood as a Prototype Disease” in cui si descrive il processo di sviluppo della metodologia per uno studio internazionale multicentrico sull’emiplegia alternante come malattia prototipo per disturbi rari dello sviluppo neurologico.
- COURSE AHC
La ricerca si è occupata di studiare la progressione della malattia e determinare potenziali ‘predittori’ clinici nella prima infanzia. I risultati rappresentano una base per la consulenza ai pazienti. Sulla rivista Brain Communication è uscito nel 2021 l’articolo Alternating hemiplegia of childhood: evolution over time and mouse model corroboration
- EEG STUDY OF SLEEP IN AHC
Lo studio elettroencefalografico (EEG) del sonno nell’emiplegia alternante è stato guidato da un gruppo di ricerca dell’University College di Londra; nel 2023 è terminata la raccolta dei dati e attualmente è in corso l’analisi dei risultati.
- STUDI CARDIOLOGICI
Tre diversi studi hanno evidenziato l’importanza, per chi soffre di emiplegia alternante, di eseguire controlli cardiologici periodici. Anomalie della conduzione cardiaca sono presenti in circa il 50% dei pazienti con emiplegia alternante (con maggiore prevalenza nelle sindromi con mutazione ATP1A3) e determinano un rischio di irregolarità del ritmo cardiaco. Circa il 70% dei pazienti con mutazione ATP1A3 D801N presenta un QTc più corto rispetto ad altre mutazioni, che si può associare ad aritmie ventricolari e rischio di arresto cardiaco.
- VARIA-ATP1A3
La ricerca analizza le varianti più rare delle mutazioni ATP1A3. La raccolta dati su 60 pazienti provenienti da 15 centri è in corso di analisi.
- GEN2-AHC Study
Lo studio di cui ha parlato anche il prof. Tiziano (vedi sopra) si è riproposto di individuare la causa genetica in 26 pazienti negativi alle mutazioni ATP1A3. I risultati confermano il coinvolgimento dei geni RHOBTB2 e ATP1A2 e identifica una mutazione a carico del gene SCN2A come causativa dell’EA.
- KETO-AHC
La ricerca si concentra sull’efficacia della dieta chetogena nei pazienti con emiplegia alternante. Sulla base dei suoi potenziali meccanismi d’azione, quest’opzione terapeutica potrebbe avere un effetto sull’ipometabolismo transitorio del glucosio nella sindrome e favorire la riduzione dell’eccitabilità elettrica dei neuroni centrali correlata all’apertura dei canali del potassio. Si attendono i risultati della raccolta dati. L’adozione della dieta non modifica né sostituisce la terapia farmacologica del paziente ma, nel caso in cui se ne riscontri l’efficacia, è possibile valutare un eventuale aggiustamento.
- CBD –AHC – PILOT PHASE
Lo studio pilota, propedeutico ad una ricerca più estesa e rigorosa, ha valutato la risposta alla terapia con cannabidiolo su 16 pazienti. La somministrazione è stata ben tollerata e ha dimostrato una risposta efficace, con un miglioramento comportamentale, degli attacchi plegici e distonici. Si è ampliamente discusso sull’opportunità di approfondire l’uso della cannabis terapeutica negli studi già esistenti e di sviluppare progetti specifici.
Sul tema si legga anche l’articolo sul Blog A.I.S.EA:
Cannabis terapeutica nell’emiplegia alternante: esiti di uno studio su 16 pazienti
Il pubblico presente al Meeting Nazionale delle Famiglie A.I.S.EA si è rivelato molto preparato e ha rivolto agli specialisti numerose domande soprattutto sulle nuove sperimentazioni esposte, sul possibile impiego sperimentale del farmaco in commercio a base di cannabidiolo impiegato per le epilessie farmaco resistenti (Epidiolex), sull’opportunità di impiegare tecniche come la “Deep Brain Stimulation”, basata sulla stimolazione di aree cerebrali specifiche mediante l’impianto di elettrodi. Oltre ai relatori è intervenuta spesso la dott.ssa Immacolata Domenica Battaglia (Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS – Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma) che seguirà presso il Policlinico Gemelli lo studio farmacologico TREAT-AHC nella fase ospedaliera, contestualmente all’Istituto Gaslini di Genova.