Il 6° simposio ATP1A3 In Disease si è svolto in Giappone dal 21 al 22 settembre 2017 a Tachikawa, località situata nell’area urbana di Tokyo. Il comitato organizzatore, presieduto dal dott. Masayuki Sasaki del Centro Nazionale di Neurologia e Psichiatria, era formato dai principali esperti giapponesi dell’Emiplegia Alternante e, in generale, delle sindromi causate dalla mutazione ATP1A3: Takao Takahashi, Takashi Shiihara, Atsushi Araki, Hitoshi Osaka, Yoshiaki Saito e Shinichi Hirose. All’incontro sono intervenuti medici e ricercatori provenienti da tutto il mondo per confrontarsi sugli sviluppi delle ricerche e delle sperimentazioni cliniche portate avanti nei rispettivi paesi. Numerose le associazioni di pazienti presenti, a cui è stato riconosciuto un ruolo importante nell’accrescere la consapevolezza della malattia nelle comunità e nel raccogliere fondi per sostenere la ricerca.
Gli argomenti trattati si possono riassumere all’interno dei tre aspetti fondamentali che sono stati sviluppati nel corso del Simposio: 1) l’espansione del fenotipo clinico, ovvero l’esame di tutte le manifestazioni associate alle mutazioni del gene ATP1A3 e l’individuazione di quadri clinici affini a quelli già noti; 2) La “Basic science”, ossia gli sviluppi della ricerca scientifica di base effettuata mediante studi su modelli cellulari e animali; 3) Le strategie in atto per arrivare a definire una terapia.
Nel complesso il simposio si è concluso lasciando a tutti la consapevolezza che è necessario ancora molto lavoro per la caratterizzazione della patogenesi delle alterazioni di ATP1A3 ma anche con la speranza che i modelli di malattia che si stanno creando daranno una svolta alla possibilità di effettuare uno screening di composti per arrivare a delle possibili terapie.
Riportiamo di seguito i punti salienti emersi nell’ambito dei tre aspetti indicati:
Espansione del fenotipo clinico
Il Dr. Hendrik Rosevich (Georg August Medical University Göttingen, Germania) ha introdotto l’argomento illustrando il panorama clinico e genetico dei disturbi correlati all'ATP1A3. Diversi interventi hanno contribuito ad aggiungere ai fenotipi già noti (Distonia Parkinsonismo ad esordio rapido-RDP, Emiplegia Alternante-EA e sindrome CAPOS) altri fenotipi affini, talora poco definiti, caratterizzati da encefalopatia recidivante con atassia cerebellare-RECA - una lesione a livello celebrale del tessuto nervoso coinvolto nella formazione e trasmissione di impulsi elettrici che implica un disturbo neurovegetativo responsabile della progressiva perdita di coordinazione motoria di braccia e gambe - (Dr. Yasunari Sakai, Kyushu University, Giappone), oppure da una grave e catastrofica epilessia ad esordio molto precoce (Dr. Naoko Ishihara, Fujita Health University, Giappone), o ancora da schizofrenia ad insorgenza molto precoce. Altri quadri legati a mutazioni ATP1A3 possono essere caratterizzati da paralisi prolungata in corso di febbre.
Questi fenotipi sono stati associati ad alterazioni di ATP1A3 in seguito all’analisi dell’esoma dei pazienti, ossia della frazione del genoma che codifica per le proteine funzionali. Il numero di fenotipi associati a mutazioni di ATP1A3 è destinato ad espandersi grazie all’applicazione dell’analisi dell’esoma clinico in pazienti con quadri clinici non facilmente inquadrabili in condizioni note.
La Dr. Simona Balestrini (UCL Institute of Neurology, Regno Unito) ha riportato uno studio dettagliato ancora in corso in cui si evidenziano anomalie nell’attività cardiaca associate ad alterazioni di ATP1A3. Le indagini cardiologiche hanno coinvolto 113 pazienti, confermando la necessità di eseguire approfondimenti cardiologici nei soggetti che presentano la mutazione di questo gene.
La dott.ssa Allison Brashear (Wake Forest University, Stati Uniti) ha suggerito di porre attenzione alle problematiche psichiatriche presenti nei pazienti con quadri clinici riconducibili sia all’Emiplegia Alternante-EA sia alla Distonia Parkinsonismo ad esordio rapido-RDP.
“Basic science”
Sono stati riportati gli esiti di studi sperimentali in corso, fondamentali per identificare le cause di malattia e propedeutici alla ricerca di possibili cure.
1) Studi mirati alla creazione e caratterizzazione di modelli cellulari e animali di RDP (Distonia-Parkinsonismo ad esordio rapido) e di EA (Emiplegia Alternante). In generale, i modelli cellulari finora caratterizzati indicano uniformemente uno squilibrio ionico a cavallo della membrana plasmatica che rende la cellula parzialmente depolarizzata, mentre i modelli animali ricapitolano (qualcuno in maniera più precisa) alcune caratteristiche cliniche dell’EA.
Interventi: Dr. Mohamad Mikati (Duke University, Stati Uniti), Dr. Steven Clapcote (University of Leeds, Regno Unito), Dr. Karin Likke-Hartmann (Aarhus University, Danimarca), Dr. Danilo Tiziano e D.ssa Fiorella Gurrieri (Istituto di Genetica Medica Università Cattolica, Roma), Dr. Kevin C. Ess (Vanderbilt University, Stati Uniti) e Dr. Alfred George (Northwestern University, Stati Uniti).
2) Studi sull’identificazione di altri geni responsabili di EA. Sono stati individuati circa cinque-sei geni candidati come possibili responsabili di EA oltre all’ATP1A3. La ricerca è in attesa di validazione, poiché è necessario verificare con esattezza che le alterazioni degli stessi geni vengano trovate in altri pazienti con EA, che non presentano mutazioni di ATP1A3.
Interventi: Dr. Arn van den Maagdenberg (Leiden University, Paesi Bassi), Dr. Danilo Tiziano e D.ssa Fiorella Gurrieri (cfr. sopra), Dr. Erin L. Heinzen (Columbia University Medical Center, Stati Uniti).
- Un altro aspetto importante che è stato discusso è quello della modellizzazione della proteina codificata dal gene ATP1A3 nelle varie isoforme, ossia nelle molecole proteiche dotate della stessa funzione che si differenziano parzialmente per la struttura. Gli studi sulla creazione e caratterizzazione di tali modelli sono fondamentali per l’identificazione di composti terapeutici.
Interventi: Dr. R. Ragno (Università La Sapienza, Roma), Dr. Danilo Tiziano e D.ssa Fiorella Gurrieri (cfr. sopra), Dr. Jan B. Koenderink, (Radboud University, Paesi Bassi), D.ssa Bente Vilsen (Aarhus University, Danimarca).
Strategie per arrivare ad una terapia
Il secondo giorno del Simposio è stato affrontato il tema dei trial clinici e degli screening di composti sui modelli cellulari e animali esistenti. Diversi gli interventi che si sono succeduti: Dr. Steven Petrou (University of Melbourne, Australia), Dr. Atsushi Ishii (Fukuoka University, Giappone), Dr. Steven Clapcote (University of Leeds, Regno Unito), Dr. Mohamad A. Mikati (Duke University, Stati Uniti).
In particolare il Dr. Clapcote ha esposto alcuni risultati su tentativi terapeutici sul modello murino “Myshkin” (il nome deriva da un personaggio letterario di Dostoevsky affetto da epilessia e indica un gruppo di topolini geneticamente modificati in modo da esprimere sintomi molto simili a quelli degli esseri umani colpiti dal disturbo).
Le terapie sul modello “Myshkin” sono state sperimentate attraverso le seguenti azioni:
- L’aumento di espressione del gene ATP1A3 provocato mediante terapia genica con virus (con parziale recupero del peso corporeo e dell’epilessia);
- L’utilizzo della Rostafuroxina, una molecola che inibisce la pompa sodio-potassio Na/K ATPasi (con parziale recupero dell’iperattività);
- L’impiego di acidi grassi a catena media (si tratta di uno studio pilota promettente, ma non replicato da uno studio successivo).
Il Dr Mohamad Mikati ha fatto riferimento ad alcuni composti (non identificati) con qualche effetto sulla durata della distonia nel topo con mutazione D801N, ma i dati sono ancora molto preliminari.
Nel corso del Simposio sono stati anche esposti dei poster che riportano gli sviluppi di alcuni studi realizzati con il supporto dell’Associazione A.I.S.EA:
“Towards the construction of a structure-based protocol to select potential ATP1A3 ligands through virtual screening procedures” (R. Ragno, Università La Sapienza, Roma). Attraverso procedure di screening virtuale e tecniche di dinamica molecolare gli studi cercano di costruire un protocollo base per selezionare potenziali interconnessioni nelle mutazioni del gene ATP1A3.
“Characterization of a human neuroblastoma model of AHC: progress report” (F. D. Tiziano, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma). E’ in corso di perfezionamento la caratterizzazione di un modello cellulare di Emiplegia Alternante, basato su SH-SY5Y neuroblastoma. Il modello è correlato al fatto che le cellule SH-SY5H mostrano un fenotipo simile al neurone ed esprimono il gene endogeno ATP1A3.
“Unusual clinical presentation of familial hemiplegic attacks in two first cousins: possible oligogenic inheritance of AHC-related phenotypes?” (F. Gurrieri, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma). Sono in corso studi genetici per comprendere l'insolita manifestazione di un fenotipo simile in due cugini, per capire se vi sia una possibile ereditarietà legata all’Emiplegia Alternante.
“Alternating Hemiplegia of Childhood: a magnetic resonance spectroscopy, tractography and functional 3T study exploring ictal and interictal disease mechanisms” (E. De Grandis, I.R.C.C.S G. Gaslini, Genova). Studio clinico con l’obiettivo di approfondire gli aspetti legati alla fisiopatologia dell’Emiplegia Alternante mediante tecniche di risonanza magnetica ad alta definizione.
7° Simposio ATP1A3 in Disease - Chicago (Illinois, Stati Uniti), 13 -14 ottobre 2018
Il 7° Simposio ATP1A3 in Disease si svolgerà quest’anno nella metropoli di Chicago (Illinois, Stati Uniti) dal 13 al 14 ottobre 2018 presso il Baldwin Auditorium, Lurie Medical Research Center, School of Medicine, Northwestern University, 303 E. Superior Street, Chicago.
Il Comitato organizzatore dell’evento, curato dalla “Alternating Hemiplegia of Childhood Foundation”, è formato da: D.ssa Allison Brashear (Wake Forest University School of Medicine); Dr. Kevin C. Ess (Department of Pediatrics - Doctors' Office Tower, Nashville); Dr. Alfred L. George (Northwestern University Feinberg School of Medicine); Dr. Kenneth Silver (University of Chicago - Shriners Hospitals for Children).
Per accreditarsi e partecipare al Simposio, e per tutte le informazioni relative, è disponibile il sito: http://atp1a3symposium2018.org - e-mail 2018atp1a3@gmail.com
Si segnala che, nei giorni a seguire il Simposio, sempre a Chicago, si svolgerà dal 15 al 18 ottobre il 47° meeting della Child Neurology Society (Associazione di Neurologia Pediatrica).