Nel corso del Meeting nazionale delle Famiglie A.I.S.EA 2022, la dott.ssa Michela Stagnaro (collaboratrice del Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Genova – Istituto Scientifico G. Gaslini) ha fornito un aggiornamento sui progetti del Consorzio IAHCRC (International AHC Research Consortium) nei quali è impegnato anche il team dell’Istituto G. Gaslini (M. Stagnaro, L. Pisciotta, R. Cordani, E. De Grandis).
Grazie alla preziosa collaborazione tra vari centri europei e internazionali, la ricerca sull’Emiplegia Alternante e sulle patologie correlate alle mutazioni del gene ATP1A3 è molto vivace.
OBSERV-AHC
Avviato nel 2017 e tuttora in corso, questo studio coinvolge trenta centri del Consorzio IAHCRC ed è considerato come il papà di molte altre ricerche, in quanto nel corso del suo sviluppo sono emersi altri interessanti spunti per nuovi approfondimenti.
Lo scopo principale dello studio è sviluppare, sul modello del progetto I.B.AHC già realizzato da A.I.S.EA, una piattaforma on line per ospitare un database dove verranno raccolti in forma anonima i dati dei pazienti, che potranno poi essere consultati dai membri del consorzio, con grande utilità per tutti i ricercatori. I dati di ciascun partecipante vengono raccolti al momento iniziale, ossia durante la visita base line, e dopo un anno (visita di follow up), nel corso della quale vengono ripetute le indagini fatte nel corso della visita iniziale per osservare l’evoluzione longitudinale dei fenomeni e capire, soprattutto nei pazienti più piccoli, se nel periodo intercorso si sono verificate variazioni nelle manifestazioni parossistiche e non.
L’obiettivo primario dello studio è quello di descrivere la “storia naturale” della malattia, ovvero il suo evolvere nel tempo in base alla sintomatologia clinica. Utilizzando i dati raccolti sarà possibile ad esempio individuare i marcatori biologici che possono aiutare a studiare l’esito a lungo termine della malattia e l’efficacia delle terapie in atto. Potrà poi essere studiato l’effetto del farmaco più classico, la flunarizina, ma anche quello di alcune terapie alternative (stimolazione vagale, dieta chetogenica, derivati dell’ATP e della cannabis). La possibilità di raccogliere i dati a livello internazionale consente di aumentare il numero dei pazienti esaminati ed incrementa la significatività dell’analisi statistica.
Con il 2021 si è chiusa la fase di arruolamento dei pazienti, che saranno sottoposti alla visita di follow up entro la fine del 2022. Nella piattaforma sono stati inseriti 83 pazienti di cui 12 italiani.
Cohen’s Kappa and Event Calendar
Questo è uno studio di approfondimento a cura di un gruppo di ricerca francese coordinato dal prof. M. Mikati (Duke University, USA), basato su un questionario specifico e sulla raccolta dei dati delle crisi parossistiche ed epilettiche.
I caretaker di alcuni pazienti partecipanti al progetto OBSERV-AHC hanno partecipato ad un training per valutare la capacità di identificare in modo corretto le crisi, le manifestazioni plegiche, quelle distoniche, gli episodi di nistagmo e le crisi autonomiche. Nella fase preliminare del training, i partecipanti hanno visionato alcuni video in cui dovevano identificare la tipologia delle crisi. Dopo un feedback sulla corretta o meno attribuzione delle crisi, ai partecipanti sono state descritte in dettaglio le varie situazioni esaminate. Infine, i video sono stati riproposti per verificare il miglioramento nella comprensione del tipo di crisi.
I caretaker hanno poi raccolto, in una specifica agenda elettronica delle crisi, i dati delle crisi parossistiche ed epilettiche dei pazienti da loro seguiti, ed hanno compilato un questionario per approfondire il punto di vista delle famiglie circa l’utilità di compilare un’agenda elettronica delle crisi.
EEG Study of Sleep in Alternating Hemiplegia of Childhood
Un’altra indagine a cui partecipano anche le ricercatrici dell’istituto G. Gaslini di Genova riguarda lo studio elettroencefalografico del sonno (EEG), condotto da un gruppo di ricerca londinese sotto la guida della dott.ssa Simona Balestrini (University College, Londra). Il sonno ha un ruolo importante nell’emiplegia alternante in termini di risposta alle crisi, poiché determina la risoluzione delle stesse nella maggior parte dei casi.
Si tratta di uno studio multicentrico, internazionale, osservazionale in cui vengono raccolti dati clinici, viene effettuata la caratterizzazione di genotipo e fenontipo, sono analizzati il trattamento, la frequenza delle convulsioni e dei fenomeni parossistici anche durante l’EEG, la presenza di disturbi del sonno. Lo studio prevede l’esecuzione di una polisonnografia (PSG) con registrazione video EEG di 24 ore in cui è inclusa una notte di sonno, valutando anche l’ora precedente e successiva rispetto al sonno stesso. Se disponibili saranno esaminati anche EEG seriali di durata più breve, inferiori alle 24 ore.
Lo scopo dello studio è comprendere meglio il meccanismo del sonno nell’emiplegia alternante e cercare di capire la fisiopatologia della co-morbilità (ad esempio il deterioramento cognitivo) ed i fenomeni di morte improvvisa che possono verificarsi anche nel sonno, in modo da individuare delle strategie di trattamento.
Corollario allo studio è un questionario sul sonno per indagare la qualità del riposo nelle persone con emiplegia alternante, esteso anche alle famiglie che non hanno partecipato agli studi descritti. Chi fosse interessato può rivolgersi, tramite A.I.S.EA, alle ricercatrici dell’istituto G. Gaslini. Mediante un codice anonimizzato, i famigliari potranno compilare on line il questionario utilizzando il link che verrà fornito.
Vengono richieste informazioni generali sotto forma di raccolta anonima e, se presenti crisi epilettiche, la frequenza delle crisi.
La prima sezione indaga gli ultimi sei mesi rispetto alla data di compilazione e pone domande sulle caratteristiche degli episodi plegici, distonici e altri, sulla tipologia del sonno, sul tempo di addormentamento, sul numero di risvegli, sulla durata dei risvegli, sui motivi e i tempi dei risvegli. Viene chiesto se il risveglio è correlato a crisi plegiche o altre manifestazioni parossistiche e se vengono assunti farmaci per dormire.
La seconda sezione comprende un questionario fornito dall’Università di Pittsburg, tradotto in italiano, che riguarda la qualità del sonno in generale, non specifico per l’emiplegia alternante. Il questionario chiede di fare riferimento al tipo di sonno, alla qualità del medesimo, alle abitudini della persona nell’ultimo mese rispetto alla compilazione.
Gli studi cardiologici
Gli studi cardiologici, guidati dal gruppo di ricerca di Londra, hanno finora prodotto due pubblicazioni in cui si evidenzia la presenza di anomalie e il rischio di irregolarità del ritmo cardiaco nelle persone con mutazione del gene ATP1A3.
È stata rilevata un’anomalia del ritmo cardiaco in circa il 50% dei pazienti esaminati, riguardante la conduzione intraventricolare e la ripolarizzazione. Il tratto QTc, pur essendo nei limiti della norma, è risultato più corto rispetto ai gruppi di controllo.
Le anomalie più comuni dell’elettrocardiogramma (ECG) si riscontrano con rilevanza statistica significativa nelle persone con età uguale o maggiore a 16 anni.
Lo studio più rappresentativo, denominato QTc-AHC, riguarda una ricerca multicentrica, internazionale, osservazionale della durata di un anno, rivolta a soggetti con emiplegia alternante, la cui fase di raccolta dati si è conclusa nel 2021.
Nel corso della studio sono state acquisite informazioni demografiche, analizzati gli eventi non parossistici e le vicende personali del paziente; si è indagato sui possibili disturbi del ritmo cardiaco, sulla storia personale o famigliare di aritmia, sull’eventuale terapia utilizzata e sull’esperienza rispetto all’anestesia (gli anestetici possono influenzare il tratto T dell’ECG). Tutti i dati e gli ECG raccolti sono stati caricati e analizzati con l’obiettivo di analizzare le possibili modificazioni dell’elettrocardiogramma in età evolutiva. Hanno partecipato 85 pazienti di cui 20 provenienti dai centri italiani. Attualmente è in corso l’analisi statistica, preliminare alla pubblicazione.
Nuovo studio sulle varianti più rare delle mutazioni ATP1A3
È in fase di avvio un nuovo studio, sempre proposto dal gruppo di ricerca londinese, che ha lo scopo di analizzare le varianti più rare delle mutazioni ATP1A3, alla cui partecipazione sono invitate anche le famiglie italiane. L’obiettivo di questa ricerca è raccogliere ed analizzare I dati dei pazienti portatori delle mutazioni più rare, per verificare le caratteristiche fenotipiche ricorrenti e definire un percorso clinico ed una possibile prognosi. La fase in cui i centri clinici di ricerca potevano esprimere il loro interesse a partecipare si è conclusa a fine giugno 2022; il termine della raccolta dati è previsto entro febbraio 2023.