“Simposio ATP1A3 in Disease – 11a edizione 2023”: aumentano le informazioni scientifiche ma diminuisce lo spazio dedicato al dibattito; le associazioni di pazienti rivendicano il loro ruolo di primo piano nella sfida per sconfiggere le malattie rare causate dalla mutazione ATP1A3 e chiedono ai centri di riferimento una maggiore condivisione di notizie sui propri studi a livello mondiale per far progredire in maniera più efficace la ricerca.
La due giorni di meeting internazionale sulle malattie rare provocate dalle mutazioni del gene ATP1A3 (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, 27 e 28 ottobre 2023) ha visto quest’anno per l’Italia la partecipazione delle ricercatrici dell’Istituto G. Gaslini di Genova (d.sse Elisa De Grandis e Michela Stagnaro in presenza, d.sse Livia Pisciotta e Ramona Cordani on line). Per A.I.S.EA l’evento è stato seguito on line dal vicepresidente di A.I.S.EA Filippo Franchini, dal quale abbiamo raccolto un primo racconto dei temi affrontati con le novità più interessanti e degne di nota.
Studi clinici e punto di vista dei pazienti
Nelle prima sessione (pomeriggio del 27 ottobre) sono stati esposti gli studi clinici promossi dal Consorzio IAHCRC, sui quali abbiamo scritto in occasione dell’ultimo Meeting nazionale delle famiglie A.I.S.EA (https://www.aiseaonlus.org/emiplegia-alternante-aggiornamento-sugli-studi-clinici-delliahcrc-consortium/).
A chiudere la giornata Nina Frost, membro della Fondazione statunitense “Hope For Annabel” e mamma di una bambina con Emiplegia Alternante, che ha espresso il punto di vista dei pazienti per allineare le loro priorità al piano strategico della ricerca, suggerendo maggiore collaborazione tra i centri di ricerca attivi sulle due sponde dell’Atlantico.
Nuove scoperte sul gene ATP1A3 e studi promettenti su cervello e sistema nervoso
La mattina del 28 ottobre è stata caratterizzata da un susseguirsi di relazioni molto tecniche nei campi della biologia molecolare e dell’elettrofisiologia, adatte alla comprensione di un pubblico esperto.
Sono state individuate nuove sindromi correlate alle mutazioni del gene ATP1A3, tra cui la paraparesi spastica (Dr. Sho Yano, National Institutes of Health), e sono emerse nuove varianti patogenetiche della mutazione ATP1A3.
Nel corso degli interventi è stata confermata (Dr. Arn Van Den Maagdenberg, Università di Leiden) l’imminente pubblicazione della scoperta del secondo gene causativo dell’Emiplegia alternante (SCN2A) in pazienti che non presentano mutazione a carico del gene ATP1A3. All’identificazione hanno contribuito ricercatori da tutto il mondo, anche italiani.
Il Dr. Van Den Maagdenberg ha anche illustrato i possibili effetti letali della depolarizzazione diffusa se estesa al tronco encefalico. Il tronco encefalico è la parte più interna del cervello, collega l’encefalo con il midollo spinale e presiede a funzioni importanti che possono essere compromesse dalla diminuzione del valore assoluto del potenziale di membrana delle sue cellule (depolarizzazione), criticità rilevabile solo con monitoraggi prolungati e complessi esami strumentali elettrofisiologici.
L’Università di medicina di Göttingen in Germania (Dr. Hendrick Rosewich) ha presentato un’interessante tecnica per ricavare in laboratorio strutture molecolari umane che richiamano quelle che si riscontrano nel nostro sistema nervoso e nel cervello. Si tratta di organoidi neurali denominati BENO (Bio Engineered Neural Organoids) ossia pseudo organi con caratteristiche simili a tessuti umani (neuroni, sinapsi ecc.) che si possono utilizzare per test farmacologici e altre sperimentazioni, senza dover prelevare campioni dagli esseri viventi.
Con grande attenzione è stata seguita la relazione del Dr. Matthew Campbell del Trinity College di Dublino sul funzionamento della barriera ematoencefalica nell’emiplegia alternante, potenzialmente interessante per la ricerca in Italia. Partendo dall’analisi dei problemi a livello della barriera ematoencefalica riscontrati in pazienti che lamentavano “nebbia cognitiva” dopo aver contratto il Covid, e a seguito di segnalazioni da parte di colleghi di analoga difficoltà cognitiva in pazienti con sindromi ATP1A3, il Dr. Campbell ha avviato uno studio per approfondire quest’aspetto. Con il termine barriera ematoencefalica si identifica il “punto di confine” che rappresenta l’interfaccia tra il sangue che circola nel nostro corpo e le cellule cerebrali, ossia il modo in cui i capillari trasferiscono il sangue alle cellule nervose attraverso infinitesimi filamenti.
Il curioso studio sul Caenorhabditis elegans
Curiosa l’individuazione, nello studio proposto dalla dott.ssa Anne Hart (Brown University), di un verme nematode (Caenorhabditis elegans) come possibile modello animale. All’invertebrato (impiegato in ricerche su altre malattie rare), è stata applicata una mutazione del gene ATP1A3 per osservarne gli effetti. La ricerca ha destato non poche perplessità sia per la ridotta affinità del DNA del verme con quello umano (76%), sia per la differenza nella fisiologia e nel sistema riproduttivo, che lo rende poco adatto e difficilmente analizzabile.
Il punto sui progetti di terapia genica
Il pomeriggio di sabato 28 è stato dedicato alle relazioni sull’avanzamento dei progetti di terapia genica sui quali abbiamo scritto in occasione dell’ultimo Meeting nazionale delle famiglie A.I.S.EA (https://www.aiseaonlus.org/verso-le-nuove-frontiere-dellemiplegia-alternante/). Nello specifico il Dr. Alex Sousa (Broad Institute of MIT & Harvard) ha spiegato che i ricercatori stanno lavorando per rendere più precisa la tecnica denominata “gene editing” che prevede il riconoscimento di una specifica sequenza di DNA “errata” (in cui cioè è presente una mutazione) e la sua “riparazione” mediante la ricostruzione della sequenza normale. In questo processo una sorta di “forbice molecolare” apre il DNA, individua la lettera della sequenza difettosa per eliminarla e sostituirla con quella sana. Purtroppo l’operazione interviene ancora su un’area troppo vasta, colpendo gruppi di lettere anziché singoli segni della sequenza, per cui sono necessari perfezionamenti per rendere più preciso ed efficace questo strumento.
Più complesso e meno promettente appare lo studio sulla Terapia con Oligonucleotidi Antisenso (ASO), che sta attraversando un momento di riflessione. Partendo dal presupposto che in ogni individuo sono presenti due copie di ciascun gene e che nei pazienti con mutazione genetica una delle due copie è difettosa, mentre l’altra è integra, questa strategia tenta di inibire la copia difettosa per far funzionare quella sana. Tuttavia i test in vitro effettuati fino ad oggi dimostrano che l’inibizione della copia difettosa non è perfetta, ossia sopravvivono filamenti che possono creare problemi. Inoltre non vi è la garanzia di non alterare la copia sana, con il potenziale rischio di trasformare l’emiplegia alternante in RDP. I ricercatori, ha spiegato il Dr. Alfred George Jr (Northwestern University), stanno verificando questa tecnica in corso d’opera, per capire come riuscire ad ampliarne l’efficacia.
Parallelamente si sta lavorando all’interno dei laboratori statunitensi “Jackson” (intervento di Markus Terrey) per individuare un modello animale con caratteristiche simili al fenotipo umano per testare le terapie geniche. Al momento sono state aumentate la robustezza e la resistenza naturale del modello ma sussistono tuttora problemi di mortalità precoce e qualche lacuna sul fenotipo.
Marketing nelle malattie rare
Dal mondo del marketing & comunicazione è giunto un contributo stimolante. Ana Mingorance (LouLou Fondation & Dracaena Consulting) ha spiegato alcune strategie utili a rendere lo sviluppo di un farmaco orfano per curare una malattia rara vantaggioso per l’industria farmaceutica, in modo da motivarla ad investire sulla stessa.
I poster italiani al Simposio
Molto varia e motivante è stata la presentazione dei poster proposti da diversi enti e associazioni, contenenti ciascuno il riassunto dei singoli progetti di ricerca.
La dott.ssa Elisa De Grandis (Istituto G. Gaslini di Genova) ha esposto un poster di soli autori italiani incentrato sullo studio del caso clinico del nostro caro Lorenzo Franchini, mancato nel 2022: “Managing Life-Threatening Status Epilepticus in Alternating Hemiplegia of Childhood: A Case Report and Literature Review”, che ha riscosso un discreto interesse.
La dott.ssa Michela Stagnaro (Istituto G. Gaslini di Genova) ha invece presentato un poster relativo agli sviluppi della scala valutativa specifica per i pazienti con emiplegia alternante: “Alternating Hemiplegia of Childhood Rating Scale: the development of a disease-specific clinical outcome measure.” (Si veda anche sul ns. blog: https://www.aiseaonlus.org/validazione-statistica-scala-clinica-emiplegia-alternante/)
Nuove piattaforme on line
La Fondazione Americana per l’Emiplegia Alternante (AHCF) ha illustrato i poste di due interessanti piattaforme on line, accessibili a tutti previa registrazione ma con interfaccia solo in inglese: la prima è dedicata al miglioramento della qualità della vita e del benessere dei caregiver dei pazienti affetti da sindromi ATP1A3 correlate (https://www.careots.com/atp1a3); la seconda è riservata alla registrazione degli episodi parossistici (https://ahcer.org). Uno strumento simile, sotto forma di app per smartphone (OBSERV-AHC E-Diary App), è stato descritto dalla dott.ssa Maria Papadopolou (Consorzio IAHCRC), ma al momento non risulta disponibile.
Serve visione, condivisione e trasparenza
Il discorso conclusivo dell’undicesimo simposio “ATP1A3 in Disease” è stato affidato a Terry Jo Bichell, (Consorzio COMBINED Brain), mamma di un ragazzo affetto dalla Sindrome di Angelman, un’altra malattia rara di origine genetica. Terry ha raccontato la sua personale esperienza da quando, infermiera, ha scoperto che il figlio era malato e ha deciso di iscriversi ad un corso universitario di biologia molecolare, laureandosi poi e iniziando a lavorare in questo campo. La sua avventura, iniziata oramai oltre quarant’anni fa, è fonte di ispirazione per non arrendersi, per continuare ad approfondire metodi e strategie validi, chiedendo alla ricerca e ai suoi attori visione, condivisione e trasparenza.
POSTER SUL CASO CLINICO DI LORENZO FRANCHINI
